藥物穩定性試驗影響因素及相關介紹

*，穩定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗和長期留樣試驗。影響因素試驗的目的是明確藥品可能的降解途徑、初步確定藥品的包裝、貯藏條件和加速試驗的條件，同時驗證處方的合理性和分析方法的可行性；加速試驗的目的是明確藥品在偏離正常貯藏條件下的降解情況、確定長期留樣試驗的條件；長期穩定性試驗的目的是確認影響因素試驗和加速試驗的結果，明確藥品穩定性的變化情況，確定藥品的有效期；應該說長期留樣試驗是穩定性試驗的核心。

但是，藥物研發是一個系統工程，從研究、開發到生產上市，要經歷許多個階段，包括基礎研究、模型的建立與開發、臨床前研究、臨床試驗，以及注冊審批與生產上市等階段，藥學研究則要經歷由小試、中試到大生產逐級放大的過程，如何認識不同研發階段不同規模樣品進行穩定性試驗的目的和意義，以及不同規模樣品穩定性試驗結果對確定或推算產品有效期的價值，是我們藥品研發者和評價者應思考的問題。另外，穩定性試驗的考察指標主要包括外觀性狀、理化性質、化學性質和微生物性質等方面，那么，這些考察指標變化到什么程度仍被認為是穩定的，這個限度是確定藥品有效期的關鍵。下面就不同規模樣品進行穩定性試驗的目的和意義；如何判斷藥品的外觀性狀、理化性質、化學性質和微生物性質是否發生變化；如何確定或推算藥品的有效期；以及確定藥品的有效期時需注意的問題等方面談一談自己的看法，與業內人士共同交流和探討。

1  不同規模樣品進行穩定性試驗的目的和意義

在藥物研發的早期階段，藥學研究還在進行不同處方劑型的比較研究，無法提供不同批次，不同生產規模樣品的完整的穩定性試驗數據。小試樣品應進行影響因素試驗、加速試驗和長期留樣的穩定性試驗。影響因素試驗考察一批樣品，時間是10天；加速和長期留樣試驗樣品的批次和時間不作硬性規定，重點關注加速試驗的結果，以及與長期留樣試驗結果的比較，穩定性研究結果應能確保樣品在相應研發期間質量的穩定性。

隨著藥品研發的進程，研究用樣品的需要量不斷增大，處方工藝基本確定，工藝在不斷地放大，研究者需對工藝放大的樣品進行相應的藥學研究，包括穩定性研究。此時，應對三批擬上市包裝中試或中試以上規模的樣品進行加速試驗和長期留樣試驗，時間應能保證相應研發期間樣品的質量符合要求。

藥品申請注冊時，應提供三批擬上市包裝中試或中試以上規模樣品加速試驗和長期留樣試驗資料，加速試驗6個月，長期試驗至少12個月，其結果為確定藥品的包裝、貯藏條件和藥品的初步有效期提供。

藥品上市后，繼續對生產規模的樣品進行長期留樣的穩定性試驗，以確定產品的實際有效期。

2  外觀性狀變化的判斷

我們經常碰到的情況是外觀性狀發生了變化，但主藥含量和/或降解產物沒有變化，這表明藥品中的有效成分沒有損失，如果該變化在質量標準中外觀性狀規定的范圍內，且不影響產品的質量和療效，則應在標簽中注明：“在存儲過程中藥品可能會發生一些外觀的變化，但這些變化不會影響產品的質量和療效”。

如果產品的外觀性狀發生了變化，且超出了質量標準中外觀性狀規定的限度，例如：顏色由微黃色變為黃色，顏色的上限就是黃色，而且可以被確定（盡可能使用比色圖），則應判斷藥品失效。